体外模型在药物性肝损伤

的应用进展

Progressinapplicationofinvitro

modelsindrug-inducedliverinjury

作者

吴宇，耿兴超，汪巨峰，李波

中国医学科学院北京协和医学院

中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心，药物非临床安全评价研究北京市重点实验室

中国食品药品检定研究院

摘要

药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)是新药研发上市后被撤市或限制使用的主要原因。

由于临床表现复杂，发病率低，而且涉及化学药、中草药和膳食补充剂等种类繁多，在临床前药物筛选过程中难以有效发现药物对肝的损伤作用。

国内外均在探索和研究能够预测DILI的相关体外模型，本文汇总了当前国内外DILI最新体外模型研究进展，以期为致肝损伤药物早期筛选和评价模型的合理选择提供参考。

正文

药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是指机体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物和/或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或机体对药物和/或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，从而导致的肝脏损伤。

自年抗结核药异丙异烟肼因严重肝损伤被FDA撤市以来，近60年期间肝损伤相关安全性问题一直是导致药物撤市(如异丁芬酸、替尼酸、苯恶洛芬等)或限制使用(如异烟肼、曲伐沙星、托卡朋等)的最常见原因。

DILI发病率低，但在临床上不良反应占有率高;其发生机制复杂，由于研究技术和手段的限制，在临床上只能进行排除性诊断;到目前为止还没有一种体内外模型可以完全模拟DILI，也没有一种生物标志物可以准确预测和判断致肝损伤药物;再加上动物与人的种属差异以及动物福利的3R原则，都限制了DILI临床前研究。

随着21世纪生命科学的快速发展，基础科学领域有了很大进步，如干细胞领域和微芯片技术得到了广泛的应用，为DILI体外模型提供了很多有价值的例子，下面就近些年重点