北京看白癜风哪间医院疗效好 https://baike.baidu.com/item/%E5%8C%97%E4%BA%AC%E4%B8%AD%E7%A7%91%E7%99%BD%E7%99%9C%E9%A3%8E%E5%8C%BB%E9%99%A2/9728824?fr=aladdin
陈继红盛梅笑许陵冬高坤张露赵静
刘利华孙伟
医院/南医院南京
DOI：10./wst..06.
摘要
目的：
基于真实世界原理评价益肾清利泄浊方对慢性肾脏病3期患者肾功能的影响。
方法：
收集年至年在医院就诊的CKD3期患者，共98例，所有患者均给予西医基础治疗，同时使用益肾清利泄浊方，每月随访1次，3个月为1周期，随访1年，观察患者肾功能的情况；以6个月为一个周期，观察每个周期内患者肾功能的转归情况；以6个月为一周期，进行患者的生存分析；评价尿酸对肾功能的影响。
结果：
①治疗3、6、9、12个月后，患者的血肌酐与治疗前相比，差异均无统计学意义（P0.05），肾小球滤过率从治疗3个月直至结束，均显著增加，与治疗前相比，有统计学意义（P0.05）；②治疗期间，血尿酸异常的患者肾小球滤过率显著低于血尿酸正常的患者，尿酸水平的高低与肾小球滤过率显著相关；③以6个月为1周期，在每个周期内，肾功能稳定和好转的患者所占比例数远远大于肾功能恶化的患者；④以CKD4期为终点事件，进行患者的生存分析，发现通过长期中药治疗，患者肾功能进展的时间会明显延缓。
结论：
长期服用中药可以稳定肾功能，延缓肾功能进展；高尿酸血症是肾功能进展的危险因素之一。
关键词
慢性肾脏病真实世界中药临床疗效
慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）的发病率近年来逐步提高，全球范围内的患病率大约在8%-16%之间，美国、澳大利亚等发达国家的发病率持续在11%左右[1]。我国年的数据显示，成人慢性肾脏病患病率已经达到了10.8%，患病人群达到1.2亿人，而慢性肾脏病的知晓率只有12.5%[2]。年，一项全国成人CKD患病率的meta分析中显示，未标化的患病率已达13.39%[3]。CKD患者心血管事件的发生率和致死率是其危害的主要方面，年一项全球疾病负担研究显示，慢性肾脏病在全球死亡总人数的排名已经上升至第18位[4]。很多患者因为各种因素得不到肾脏替代治疗，最终只能走向死亡[5]。影响CKD的危险因素很多，比如大量蛋白尿、高血压、高尿酸血症等，Toda等[6]对连续5年进行健康检查的名受试者进行研究，通过对年龄、性别、体质量指数、血压、血脂、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、尿酸等危险因素进行分析，发现只有年龄和尿酸水平是CKD发生的独立危险因素，HR分别为1.03、1.06。
治疗方面，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类ACEI/ARB和复方α-酮酸制剂（开同）是近年来较为公认的有延缓肾功能进展的药物。ACEI/ARB类药物有降低蛋白尿、肾保护的作用，但也发现其有一些不可避免的副作用，除具有升高血钾、升高血肌酐、引起干咳等为人熟知的副作用外，年柳叶刀杂志发表的一篇meta分析更是指出ARB有潜在的升高肿瘤发病风险的副作用。复方α-酮酸制剂（开同）有增加蛋白质合成、减少蛋白尿排泄、减轻氮质血症[7]、以及减少含氮废物的产生[8]等作用，既往多项研究已经证实：复方α-酮酸制剂（开同）+低蛋白饮食（Low-proteindiet,LPD）可有效延迟CKD患者进入透析时间[9]，然而昂贵的价格又限制了其使用。
CKD3期是延缓肾功能进展的关键时机，这一阶段对整个CKD的预后和转归都具有非常大的临床意义。前期医院肾内科通过多中心、随机、双盲、双模拟临床观察，结果显示益肾清利泄浊中药可以增加CKD3期患者的肾小球滤过率，延缓肾功能进展，其疗效明显优于安慰剂组。但该研究是随机对照试验（randomizedcontrolledtiral，RCT）研究，也存在一些问题，比如入组患者的面较窄，观察时间较短，证型不够全面，研究所采用的中药是已制备好的颗粒剂，成分固定，不能根据患者的实际情况进行加减调方等，这些问题导致RCT研究往往不能真实的反应中医药的疗效。
与RCT不同，真实世界研究（realworldstudy，RWS）是指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究[10]。国际上,尽管不同机构和组织对真实世界数据的确切定义存在差异,但实质均强调是在真实环境下采集的数据，数据的产生和收集过程与临床实际诊疗保持较好统一[11]。
真实世界科研范式更适合中医临床研究，能够保障中医整体观念、辨证论治特色治疗的顺利开展，是中医临床试验研究的一种新方法。针对肾脏病早中期（CKD3期）的中医药干预治疗，真实世界的研究不多，我们开展此项研究，真实地评价了中医药延缓CKD进展的疗效，有着重要的临床意义。
1临床资料
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准
参照《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》（美国NKF-K/DOQI工作组原著；王海燕、王梅主译）
慢性肾脏病的诊断：肾损害≥3个月，有或无GFR降低。肾损害指肾脏的结构或功能异常，表现为下列之一：a肾脏病理形态学异常；b具备肾损害的指标，包括血、尿成分异常或肾脏影像学检查异常。肾功能在CKD3期，即肾小球滤过率（GFR）在30-59mL·min-1之间。
1.1.2 中医诊断标准
①脾肾气（阴）两虚：主症：倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆，腰酸膝软。次症：脘腹胀满，大便烂，口淡不渴，舌淡有齿痕或舌淡苔薄少津，脉沉细；②阳虚甚者：症见畏寒肢冷，夜尿频多，面色晄白；③兼阴虚证：症见面部烘热，头晕耳鸣，腰膝酸软，口干，舌偏红苔少。
①兼湿浊证：症见恶心呕吐，纳呆腹胀，身重困倦，舌苔白腻；②兼湿热证：症见恶心呕吐，身重困倦，食少纳呆，口干口苦，脘腹胀满，口中粘腻，舌苔黄腻；③兼血瘀证：症见肌肤甲错、皮下瘀斑、舌质暗。
1.2 纳入标准和排除标准
1.2.1 纳入标准
男女不限，所有符合慢性肾脏病3期的诊断标准，30ml/minGFR60ml/min，且排除急性肾功能衰竭者。
1.2.2 排除标准
妊娠及哺乳期患者；恶性肿瘤活动期、肝硬化失代偿期、严重感染、消化道出血及精神障碍患者；已知对该研究中某种药物过敏或无法耐受者。
1.3 一般资料
所有病例均来自年10月1日至年1月1日.在医院就诊的患者，数据来源于医院肾内科临床-科研-慢病管理数据平台，共98例。
2方法
2.1 治疗方法
2.1.1 基础治疗
（1）饮食营养
参照《慢性肾脏病蛋白营养治疗共识》，入组后均对受试者开展健康教育及饮食营养咨询，开具优质低蛋白饮食治疗处方。
（2）控制血压
参照JNC7、年中国高血压防治指南，常用的降压措施包括低盐饮食和药物控制，药物控制推荐首选ACEI或ARB，其次为钙离子拮抗剂，治疗随访期间血压建议控制在/80mmHg左右。
（3）控制血脂
对以总胆固醇或LDL-C增高为主者首选他汀类调脂药物如阿托伐他汀，对以甘油三酯高为主者首选贝特类药物如非诺贝特。治疗目标为总胆固醇5.72mmol·L-1，LDL-C3.64mmol·L-1，甘油三酯2.26mmol·L-1，应用后仍不达标者，继续使用直至研究结束，并详细记录。
2.1.2 中医治疗方案
采用治疗CKD3期的中药核心方剂--益肾清利泄浊方：生黄芪30g，潞党参15g，制苍术15g，生白术15g，老苏梗12g，虎杖15g，炒当归15g，石韦15g，河白草30g，积雪草30g，六月雪30g，土茯苓30g，赤白芍15g，厚杜仲15g，怀牛膝15g，制军6g。
临床加减如下：阳虚甚者，症见畏寒肢冷，夜尿频多，面色晄白，加用淡干姜10g、制附片10g；阴虚明显者，症见面部烘热，头晕耳鸣，腰膝酸软，口干，舌红苔少，去潞党参，改用太子参15g，加用制黄精15g、女贞子15g、旱莲草15g；湿浊证明显者，症见纳呆腹胀，身重困倦，舌苔厚腻，加用晚蚕沙（包）20g、干荷叶20g、藿香15g、佩兰15g；兼湿热证者，症见口干口苦，脘腹胀满，口中粘腻，舌苔黄腻，加川黄连3g、车前草15g；血瘀证明显者，症见肌肤甲错、皮下瘀斑、舌质暗，加鬼箭羽20g、三棱15g、莪术15g；水肿较甚者，加玉米须30g、猪苓15g、车前子40g。发生足趾等关节肿痛等痛风症状者，加威灵仙20g、青风藤20g、海风藤20g、络石藤20g；外感者，加银花、连翘各15g；纳差者，加炒麦芽15g、神曲15g；蛋白尿明显者，加用白花蛇舌草30g、蜀羊泉30g；血尿明显者，加大小蓟（各）15g、仙鹤草各30g。
2.2 观察指标和方法
治疗前后的实验室指标：血肌酐、eGFR，每3个月复查一次，观察1年。以6个月为1周期进行预后转归观察，分别记录各周期内患者好转、稳定、恶化的患者例数。好转：患者由CKD3期转为CKD2期或1期；恶化：患者由CKD3期进展为4期或5期；稳定：患者稳定在CKD3期。以CKD4期为终点事件，进行生存分析。评价尿酸与肾功能的关系。
2.3 统计学方法
采用SPSS23.0软件进行统计学处理。单组内差异使用单样本T检验，同一个访视中，组间两两比较使用单因素方差分析的LSD法。采用双变量分析研究尿酸高低与肾小球滤过率有无相关性，分析方法为双变量分析中的Pearson法，以P≤0.05作为有统计学意义。
TP：血清总蛋白；K：血钾；Ca：血钙；P：血磷；AST：谷草转氨酶；
ALT：谷丙转氨酶；TC：胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；
LDL：低密度脂蛋白
3结果
3.1 一般情况
所有病例均来自.10.1-.1.1.在医院就诊的患者，共计98例。其中，男性60例，女性38例，平均年龄为59.41±15.02岁，患者的一般情况如下（表1）。
表1患者初诊时一般情况及实验室检查结果(±S)
注：Scr：血肌酐；eGFR：估算的肾小球滤过率；BUN血清尿素氮；UA：血尿酸；
3.2 原发病分布情况
在98例CKD3期患者中,原发病为慢性肾炎的患者有80例，占总人数的81%；其次为高血压肾病，有11例，占总人数的11%；糖尿病肾病有5例，占总人数的5%。痛风肾病有2例，占总人数的2%（表2）。
表2原发病分布情况
3.3 患者血肌酐、肾小球滤过率、血尿酸变化情况
患者治疗3、6、9、12个月后的血肌酐与治疗前相比，均未上升，差异无统计学意义（P0.05）；患者治疗3、6、9、12个月后的eGFR与治疗前相比，均明显上升，差异有统计学意义（P0.05）；患者治疗6，9，12个月后的血尿酸水平与治疗前相比，均明显下降，差异有统计学意义（P0.05）（表3）。
表3治疗前后肾功能情况(±S)
3.4 患者随访过程中病情的转归情况
98例CKD3期患者通过肾内科临床-科研-慢病管理数据平台，以6个月为1周期，进行肾功能转归情况考察。有97例患者进入第2周期（完成6个月随访），96例进入第3周期（完成12个月随访）。每个周期中，将肾功能稳定在CKD3期者，定为B组；将肾功能好转，eGFR由3期转为2期或1期者，定为A组；将肾功能恶化，eGFR由3期进展至4期或5期者定为C组（表4）。
表4患者随访过程中病情的转归情况
3.5 以尿酸为分层，比较肾小球滤过率情况
将尿酸指标正常的患者（男性-、女性-）定位A组，将尿酸指标大于正常值的患者（男性：尿酸，女性：尿酸）定位B组。每3个月为1访视点，共随访4次。治疗3个月、6个月、9个月，A组eGFR明显高于B组，组间比较均有统计学意义（P0.05）（表5）。
表5尿酸分组eGFR的情况(±S)
注：与B组比较，▲P0.05
3.6 尿酸与肾小球滤过率相关性分析
将各个访视点中尿酸指标为横坐标，肾小球滤过率指标为纵坐标，作散点图，分析两者之间的相关性，每3个月观察1次，共观察4次。第3个月访视时，尿酸与肾小球滤过率P值为0.，第9个月时，P值为0.，第12个月时，P值为0.，可见尿酸与肾小球滤过率存在显著相关性，尿酸水平越高，肾小球滤过率越低（图1）。
图1尿酸与肾小球滤过率相关性分析
注：a为3个月时血尿酸与肾小球滤过率相关性分析；b为6个月时血尿酸与肾小球滤过率相关性分析；c为9个月时血尿酸与肾小球滤过率相关性分析；d为12个月时血尿酸与肾小球滤过率相关性分析
3.7 生存分析
以CKD4期为终点事件，以6个月为1周期，进行患者的生存分析，横坐标表示的是随访时间（单位：天），纵坐标表示的是生存率情况（图2），从图中可以看出，在1年的时间内，肾小球滤过率下降的趋势很小，也就说明通过长期中药治疗，肾功能可长期保持稳定。
图2患者不同时间段生存分析图
注：a6个月生存分析；b12个月生存分析
4讨论
CKD3期处于慢性肾脏病的早中期，此阶段的诊治对病情后期的发展和预后有重要作用。越来越多的研究表明，中药可以改善蛋白尿、调控足细胞凋亡及改善肾小球硬化[12,13]。中医肾病学大师邹云翔教授特别强调慢性肾脏病要注重“保肾气”，提出治肾用药原则为：维护正气、治病求本；注意和络，运行血气；勿用攻伐，平药为上[14]。国医大师邹燕勤教授对这一理论进行了拓展，认为肾脏病的根本在于“肾气不足”[15]，在此基础上，有水湿、湿热、瘀血等外邪表现，提出了“补肾固体、固肾为本、顾护胃气”的治肾之法。孙伟教授对两位大师的理论进行了继承和创新，将慢性肾脏病的病机高度概括为“肾虚湿（热）瘀（浊）”，肾虚以脾肾气虚为主，湿为湿热之邪，瘀为瘀血，浊为浊毒。肾虚乃发病之根，湿热为进展之基，瘀血、浊毒为疾病之果[16]。由此创立了“益肾清利，和络泄浊”法为慢性肾脏病的基本治疗大法。益肾即补益脾肾，修复损伤的肾单位；清利即清利湿热，抑制炎症反应；和络即活血通络，改善微循环，防治肾纤维化；泄浊即排泄浊毒，促进毒素从体内排出，改善临床症状。
中药组方选用的核心方是生黄芪、潞党参、制苍术、炒白术、老苏梗、虎杖、炒当归、石韦、河白草、积雪草、六月雪、土茯苓、赤白芍、厚杜仲、怀牛膝、制军等药，在此基础上，随证加减。其中，黄芪、党参、苍白术、苏梗健脾益气，补后天助先天；怀牛膝，杜仲补肾强腰，味厚质润，温而不燥；赤白勺、当归养血活血，补而不滞；积雪草、虎杖、石韦、河白草清热利湿解毒，活血化瘀通络。土茯苓、六月雪、制军泄浊排毒，推陈致新。诸药相合，共奏“益肾清利、和络泄浊”之功。
临床上，以此为核心方使用，患者随访观察1年，其血肌酐稳定，eGFR较治疗前显著上升，患者服药1年与服药6个月时的肾小球滤过率相比，肾功能恶化患者无明显增加，好转和稳定的患者占主导地位。以CKD4期为终点事件，进行患者的生存分析可以发现，随着治疗时间增长，发展至CKD4期的时间间隔越来越长，这也说明长期的中药治疗可以稳定和延缓患者肾功能的进展。
近年来，高尿酸血症对肾功能的影响越来越被重视。国内关于北京市成年人群慢性肾脏病流行病学调查表明[17]，高尿酸血症为CKD的最强危险因素。在健康人和肾功能受损的受试者，尿酸本身也可以促进CKD的发展,当机体出现尿酸排泄障碍时，尿酸会类似于痛风性关节炎一样形成尿酸盐结晶沉积在集合管，引起肾小管上皮细胞损伤、内皮功能障碍、肾素血管紧张素系统激活、氧化应激等病理改变，最终导致肾小管间质纤维化和肾小球硬化[18]，而降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病的进展[19]。本研究亦发现：治疗3、6、9个月，尿酸异常组的患者肾小球滤过率显著低于尿酸正常组的患者，且尿酸水平的越高，肾小球滤过率越低，两者存在显著相关性，与文献报道相吻合。因此，对于肾功能异常伴高尿酸血症患者来说，临床上应积极地将尿酸控制在一个合适的水平。
本次研究结果显示，益肾清利泄浊方可以在一定程度上稳定CKD3期患者的肾功能，值得临床应用推广。但本次研究也存在以下不足：患者的原发病及合并用药登记资料不完善，大量患者未留取24小时尿蛋白定量，无法评估中药对蛋白尿的影响，上述情况在今后的研究中均应加以完善。
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